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 组织诱导生物医学材料中间体—

 

    生物低抗原性活性胶原(Ⅰ型) -天然生物大分子

 

  四川大学张兴栋院士指出:赋予材料生物结构和生物功能,以充分调动人体自我康复能力,诱导被破坏的组织/器官再生、恢复和增进其生物功能,实现病变或缺损组织的永久康复,已是当代生物医学材料科学与工程发展的重点和前沿。浙江大学王幽香教授也指出:生物诱导性材料是生物材料的必然发展,也是生物材料材料研发的热点之一。可见,生物诱导材料将是生物医学材料的发展方向。 

 应用探索:赋予材料组织诱导性,利用和调动机体自我康复的潜能,实现病损组织的形态和结构再生、功能重建。天然生物大分子本身具有以细胞相互作用的能力和可降解性,在体外制成水凝胶,可用于组织工程中促进骨、肌肉、血管、神经等组织原位修复、再生。如将活性胶原(I型)原液稀释成胶原浓度为0.4%-0.5%,制成水溶性凝胶,用于防治糖尿病皮肤病及糖尿病足;其二将水溶性凝胶冻干成纳米微球,应用微球在机体内慢释放的特性,用于防治股头病变和骨关节病变,其疗效值得探索。

 

   

 

 

   

应用实例

  

组织诱导生物医用材料

 

一种治疗糖尿病足的水溶性凝胶

 

发明专利申请或受理号:201410755550.4

 

专利发明人:奚廷斐  杨信诚  赵晓峰 雷小林

 

一、技术领域:本发明涉及一种治疗糖尿病足的水溶性凝胶, 属于天然生物大分子医疗器械领域。
二、技术背景
 糖尿病足 (diabetic foot)是糖尿病引起的足部瘙痒、皮肤溃疡、肢端坏疽等病变的总称.是与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和深层组织破坏(根据WHO的定义)。是糖尿病患者严重的并发症,严重影响病人的生活质量,糖尿病足发病机理复杂,和一般组织创面有所不同,在高糖浓度下,组织愈合相对困难,再加上神经病变,失去神经营养作用,血管周围病变,局部循环受限,更加不利于伤口愈合。
目前的治疗一般有控制血糖、清创、抗感染,对于后期严重行介入、手术截肢等治疗,但是由于治疗效果欠佳,费用较大,给病人带来不小痛苦,因此对于糖尿病足治疗新方法研究一直不断探索。
糖尿病足根据致病主要机理分为三型:单纯溃疡性、神经源性、血管源性。临床治疗根据其不同类型区别治疗,但是无论何种治疗一项重要机理就是利用皮肤自我修复能力进行诱导真皮再生,在诱导过程中,新毛细血管形成及成纤维细胞、上皮细胞增生修复起主要作用,而在新生细胞周围有大量胶原纤维,并有资料表明:胶原蛋白具有诱导真皮组织修复作用。但是一般外源胶原蛋白价格较为昂贵,不能广泛推广,外用胶原蛋白如何被体内吸收也是制约胶原蛋白外用的因素,从异体提取胶原蛋白还存在抗原-抗体反应风险。
生物低抗原性活性胶原(Ⅰ型)是天然生物大分子,是从检验检疫合格的鲜动物皮(例如:驴皮,牛皮,猪皮等)中精制提取的。中国专利ZL 201010176321.9公开了一种从驴皮中提取活性胶原(Ⅰ型)的方法,但并未对其应用展开研究。因此,对于活性胶原(Ⅰ型)如何应用仍处于摸索阶段。 
三、发明内容
•针对上述技术问题,本发明目的在于提供一种解决糖尿病足治疗的新的方式,诱导皮肤再生的外用胶原蛋白,使皮肤愈合时间明显缩短,并减少瘢痕形成,尽可能接近皮肤原有组织结构,减少糖尿病足的发生,并且价格低廉、病人痛苦小、无毒副作用。
•本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的:一种治疗糖尿病足的水溶性凝胶,包括:
•生物低抗原性活性胶原(Ⅰ型)稀释液   90-95重量份
•滋润剂                                3-5重量份
•杀菌剂                               0.1-1重量份
•辅料                                 0.1-1重量份。
•在本发明中,上述生物低抗原性活性胶原(Ⅰ型)是通过从新鲜的动物皮(例如驴、牛、猪等)中提取得到的胶原,具体方法可以采用如CN201010176321.9中所述的方法。采用该方法得到的上述生物低抗原性活性胶原(Ⅰ型)原液是一种白色,丝状的无端肽,其中生物低抗原性活性胶原(Ⅰ型)含量可以达到99.5%以上。经发明人研究发现,该低抗原性活性胶原(Ⅰ型)保持三股螺旋的空间结构未受破坏,相对分子质量约300KD,具有生物活性;并且具有低抗原性的特点。研究还发现,该低抗原性活性胶原(Ⅰ型)分子量和结构与人体皮肤及结缔组织相同,具有同源性和相容性;并且其中中性条件下能够与水以任意比例互溶,在人体体温下,能够分解成多肽,单肽,又在其它酶的作用下能够分解成氨基酸,因而具有很强的水溶性和降解性。
四、实验数据及效果1
1、取10只平均体重为220g的糖尿病雄性大鼠,背部剃毛后消毒,用打孔器于大鼠背部脊柱两侧分别各打一孔(直径2 cm)深及筋膜层.
2、采用同体对照,同一只大鼠背部一侧涂有活性胶原(Ⅰ型)水溶性凝胶,每次用量只覆盖创面薄薄一层,用量大约1ml,另一次采用空白对照,一天换药3次.
3、观察8天、12天、15天、创面愈合情况、创面肉芽组织生长情况,病理切片观察创面炎症、成纤维细胞数量。采用免疫组化检测涂药组和对照组的表皮生长因子、成纤维细胞生长因子以及神经生长因子。

 

图a 涂药8天后随机选取一只大鼠; 图b 涂药12天后随机选取一只大鼠图c 涂药15天后随机选取一只大鼠;(1、)所述,同一只老鼠的左右创面各约3.14cm2 ,如图(a),创面愈合60%;如图(b),创面愈合90%;如图(c),15天基本痊愈。
四、实验数据及效果2

 

图E 12天后未涂药创面EGF表达;图F 12天后涂有胶原蛋白创面EGF表达;图G 12天后未涂药创面FGF表达;图H 12天后涂有胶原蛋白创面FGF表达;图I 12天后未涂药创面NGF表达;图J   12天后涂有胶原蛋白创面NGF表达
1、同一只雄性糖尿病大鼠,涂有活性胶原(Ⅰ型)水溶性凝胶一侧伤口愈合较快,生长因子表达较多,病例切片显示涂药一侧组织胶原蛋白含量多,炎症反应较空白稍轻。说明活性胶原(Ⅰ型)水溶性凝胶在治疗糖尿病足有疗效。
2、在每次换药剂量不同,对创面愈合程度几乎与实施例4相同。
3、在每天换药次数不同,对创面愈合程度几乎与实施例4相同。